Para el desarrollo cerebral cooperan múltiples señales que, reguladas por el código genético, establecen redes neuronales complejas. Un científico egresado de la UNC estudia si defectos en uno de estos genes pueden dar lugar a enfermedades del neurodesarro-llo.

Aunque no lo percibimos, en las diminutas neuronas que son parte de un cerebro humano en desarrollo se despliega una actividad única. Cada célula tiene que comunicarse con su propio espacio interior y con las muchas otras neuronas que la rodean para hacer el enorme trabajo de construir los circuitos neuronales adecuados. Para ello utilizan señales moleculares y proteínas específicas que hacen que las células cerebrales se desarrollen, sobrevivan, se conecten y funcionen.

La denominada “p75NTR” (receptora de neurotrofinas) es una de esas proteínas. Se la encuentra en múltiples áreas del cerebro donde su presencia es crítica para la regulación de la división celular y el desarrollo normal del sistema nervioso. p75NTR forma parte de un programa de muerte neuronal que elimina el exceso de neuronas que no son útiles para formar los circuitos neurales de un cerebro adulto. Aunque su expresión disminuye en el cerebro maduro, vuelve a ser protagonista para la eliminación de neuronas dañadas por lesiones, como las causadas por un accidente traumático o un foco epiléptico.

Una proteína enigmática

Esta misma proteína cumple una función muy distinta en una estructura cerebral, que se encuentra en la parte posterior e inferior del cráneo, y que es bien conocida por controlar el movimiento y el equilibrio: el cerebelo.

La falta de esta proteína, una pieza clave del engranaje celular, provoca un desarrollo caótico del cerebelo. Las neuronas migran y se conectan sin control, los circuitos neurales se desequilibran y eso conduce a cambios cognitivos y del movimiento a largo plazo característicos del trastorno del espectro autista (TEA).

Quien llevó adelante estos estudios es un biólogo correntino de nacimiento y cordobés por adopción, Juan Pablo Zanin, que realizó su tesis doctoral en la UNC y hoy es Investigador Asociado en la Universidad de Rutgers-Newark. La investigación, publicada en 2019 en una prestigiosa revista y seleccionada para la tapa del mes, comienza ocho años atrás cuando Zanin se interesa por esta pequeña proteína, abundante en el cerebelo, cuya función no se conocía.

“Durante el desarrollo del cerebro, hay una serie coordinada de eventos que tienen que ocurrir en el momento y el lugar indicados para establecer la cantidad adecuada de células con las conexiones correctas. Cada uno de estos pasos está finamente regulado y si alguno de ellos escapa al control, puede afectar el comportamiento”, comenta Zanin.

Ingeniería genética

En sus primeros experimentos, Zanin observó que cuando las células progenitoras del cerebelo proliferaban elaboran mucha cantidad de p75NTR y se preguntó para qué y que ocurriría en ausencia de la proteína. Para responder el interrogante, utilizó ratones genéticamente modificados. “Lo que hicimos, explica, fue extraer el gen de la proteína p75NTR por medio de una tecnología que permite remover un gen en particular en un área específica”. La respuesta fue contundente: en ausencia de p75NTR, las células progenitoras se dividen más de la cuenta, lo que produce un cerebelo de mayor tamaño que persiste en el ratón adulto, con el consecuente déficit en la función motora.

El ensayo consiste en asociar un leve soplo de aire en la córnea con una luz parpadeante. En el curso de múltiples sesiones de entrenamiento en el que se muestra la luz y a continuación el golpe de aire, los ratones que tenían la proteína aprendieron a parpadear y cerrar los ojos cuando veían la luz, mientras que los ratones sin la proteína no lo hicieron. En un paso más adelante, se pudo registrar el desbalance en la actividad eléctrica de los circuitos neuronales del cerebelo, lo que confirmó que p75NTR es clave para la formación de redes neurales funcionales.

“p75NTR ha sido muy estudiada en relación con la neurodegeneración, como la que ocurre en la enfermedad de Alzheimer y en la muerte celular después de una lesión cerebral, pero no se había examinado su importancia en la generación de nuevas neuronas”, comenta la doctora Wilma Friedman, directora del laboratorio y coautora del estudio.

Son muchos los genes relacionados con el TEA que se expresan en el cerebelo y cuya interrupción parecen inducir cierto tipo particular de conductas. La función cerebelar y la expresión de p75NTR y moléculas asociadas está alterada en pacientes con TEA y aunque p75NTR no es un gen específicamente relacionado con este trastorno, es parte de una familia de proteínas necesarias para que las células cerebelares migren y se conecten con otras neuronas para formar circuitos que funcionen con normalidad.

Para Zanin, este avance abre un enorme abanico de posibilidades. Su proyecto tiene una meta a largo plazo que es establecer si existe un vínculo genético real entre la construcción de los circuitos cerebrales y las diversas anormalidades del comportamiento que se observan en el TEA. “El cerebelo es una estructura que no sólo se vincula al movimiento corporal y al equilibrio sino a la interacción social y al aprendizaje asociativo, ambos críticos en TEA”.

El estudio de las bases genéticas del neurodesarrollo, como en el trabajo, es imprescindible para entender el origen posible de distintas patologías que afectan al sistema nervioso, así también como para diseñar nuevas estrategias terapéuticas.

Prevalencia del trastorno

En Argentina habría unas 400 mil personas que lo tienen.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE.UU., en 2019 uno de cada 59 niños en edad escolar presentó una condición del trastorno del espectro autista (TEA). La Asociación Argentina de Padres de Chicos con Autismo (Apadea, Argentina) calcula que en nuestro país alcanza a 400 mil personas (según estadísticas de 2018). En su boletín de abril de 2019, la Sociedad Argentina de Pediatría destaca que si bien no se cuenta aún con estadísticas nacionales, se estima que la prevalencia es del 1% y es cinco veces más frecuente en varones que en niñas. El jueves es el día de concientización sobre el TEA.