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¿Qué es la Epigenética y para qué sirve?

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Si compartimos más del 90% de nuestro genoma con los chimpancés, si tenemos el mismo número de genes que los ratones, ¿por qué somos tan diferentes? ¿Qué define nuestra identidad genética?

En 2005 una noticia hizo un cambio sorprendente en nuestro conocimiento de los genes y la herencia en humanos. Un grupo de investigadores españoles, dirigidos por Manel Esteller,  mostró que un grupo de gemelos idénticos, es decir que compartían los mismos genes, eran con el paso de los años cada vez más diferentes. Sus hábitos y el entorno en el que habían crecido determinaban su propensión a algunas enfermedades y hacían que tuviesen características físicas distintas. La ciencia que podía explicar estas variaciones y que muestra que la genética heredada de nuestros padres no lo es todo se llama: epigenética (del griego epi, en o sobre, y -genética).

Tratar de comprender el modo en que las diferencias en el genoma humano, o lo que es lo mismo en las secuencias del ADN,  influyen en la salud humana y provocan enfermedades fue uno de los objetivos de los genetistas desde el descubrimiento del ADN en la década del ’50. Después de muchos años de una investigación intensa, dos conclusiones son claras: (1) en la mayoría de los casos, es difícil establecer un vínculo directo entre genes específicos y enfermedades específicas y,  (2) la mayoría de los rasgos y enfermedades están asociados  con más de un  gen y son mecanismos complejos.

Descubrir que tal complejidad está en juego llevó a reconocer que el genoma por sí solo probablemente no era suficiente para sostener todas las funciones de un organismo, por lo que era probable que participara otro nivel de regulación. Las cosas no iban a ser tan fáciles, además de los mecanismos creados por los miles de genes que contienen todas las células de un ser humano, había que tener en cuenta las modificaciones químicas que sufre esa genética cuando fumamos, bebemos, pasamos hambre o comemos un asado. Esos cambios epigenéticos pueden ayudar a explicar por qué un gemelo tiene cáncer o diabetes y el otro no.

Todas las células de un individuo contienen todos sus genes, pero no todos deben estar activos todo el tiempo. Se encienden o se apagan en el tejido correcto y en el momento adecuado. Así se forman increíbles redes  de sistemas de control en nuestro genoma: circuitos, programas, jerarquías. La epigenética es uno de esos sistemas ya que produce modificaciones del ADN sin alterar la secuencia del gen.

El ADN es como una partitura orquestal,  las notas musicales se escriben de forma secuencial sobre una hoja, sin cambios. Pero las anotaciones sobre ese manuscrito son las que dictan cómo suena la música, informan sobre el registro, o sobre  la velocidad o la intensidad con que se deben hacer sonar los instrumentos. El director y la orquesta tocan de acuerdo al manuscrito con sus anotaciones.

El genoma humano funciona de forma similar a la partitura. La secuencia de ADN contiene las instrucciones para producir las proteínas y otros elementos funcionales y, los mecanismos epigenéticos regulan cómo y en qué grado tienen que expresarse (Figura 1).ADN EPI

 Figura 1: La secuencia de ADN constituye las instrucciones de nuestro organismo. El epigenoma permite interpretarlas (Imagen: Mehmet Pinarci)

¿Cuál es la tarea de la epigenética?

Cada tipo celular dentro de cada tejido tiene un programa genético diferente, de modo que únicamente se expresan los genes que son necesarios. Por ejemplo, las neuronas tienen todos  los genes encargados de las funciones básicas, pero además necesitan expresar todos aquellos genes relacionados con la transmisión del impulso nervioso. Estos genes no son necesarios en las células que almacenan grasa o en las que fabrican insulina. Los diferentes tipos celulares contienen la misma secuencia de ADN, pero  su epigenoma es diferente.

La epigenética son marcas químicas que se añaden al material genético y que permiten su correcta actividad, actúan como una memoria para la célula. Lo interesante es que son reversibles. O sea que, si bien las marcas pueden persistir durante largos períodos de tiempo, incluso varios años o toda la vida, una de sus características es que son dinámicas y pueden ser modificadas. A lo largo de nuestra vida, el epigenoma registra las experiencias de la célula y está fuertemente influenciado por el medio ambiente y por la exposición a factores externos como la dieta, las condiciones de vida, el ejercicio, el estrés, los productos químicos, las drogas y las toxinas. Por lo tanto, el epigenoma  es diferente en los distintos tejidos y tipos celulares de un organismo y además, puede cambiar durante el desarrollo, a lo largo de la vida e incluso en los distintos estados de salud.

¿Qué tipos de mecanismos epigenéticos existen?

Como ya vimos, los mecanismos epigenéticos explican en gran parte la singularidad de cada célula u órgano, a la vez que regulan su mantenimiento,  salud y envejecimiento.

Hoy conocemos tres mecanismos epigenéticos. La metilación del ADN, que es uno de los más estudiados, consiste en la adición de un grupo bioquímico denominado metilo a una de las unidades o nucleótidos que conforman el ADN, la citosina (Figura 2). Si ciertas regiones del ADN alrededor de los genes están metiladas, es decir, si todas las citosinas transportan grupos metilo, su actividad disminuye. Esto se debe a que los grupos metilados sobre el ADN sirven para que las enzimas que actúan sobre la expresión génica los reconozcan e inhiban su expresión. Esto se conoce como silenciamiento del gen.

Figura 2. La metilación consiste en la adición de grupos metilo, marca azul en la citosina (C) del ADNADN metilado

 

 

 

 

Figura 3: Der: Histona; Izq: Cromosomas, cromatina, nucleosomas, ADNHistona 2

Histona

Estas proteínas tienen pequeñas colas que se proyectan hacia afuera del ADN lo que las hace accesibles a enzimas que pueden modificarlas fácilmente. Puede haber cientos de modificaciones en una histona determinada y el conjunto de estas alteraciones forma una combinación o código único que organiza la forma en que se empaqueta el ADN. Si pensamos en el ADN como un paquete compacto, es posible tensar el embalaje para hacer un ADN menos accesible a la maquinaria necesaria para leer y expresar los genes o, aflojar el envase y dejar  el acceso abierto para facilitar la expresión del gen. Las modificaciones de histonas son, por lo tanto, determinantes cruciales de la actividad génica.

Un tercer mecanismo son los ARN de interferencia. Son moléculas pequeñas de ARNs que pueden silenciar la expresión de los genes uniéndose al ADN e interfiriendo con la transcripción o proceso en el que se transfiere la información del ADN al ARN para que  a partir de éste se sinteticen proteínas. También pueden unirse a  complejos proteicos de silenciamiento génico (Figura 4).

Interferencia

Figura 4: El ARN de interferencia puede regular la expresión génica degradando el ARN mensajero, que lleva la información en su secuencia de la síntesis de una proteína determinada.

 

Es probable que aun queden por identificar y comprender otros procesos epigenéticos.

Epigenética y medio ambiente

La epigenética actúa como puente entre los genes y el medio ambiente.  Es interesante que  las interacciones sociales, la actividad física, una buena alimentación o un el entorno flexible y cambiante promueven marcas epigenéticas beneficiosas, mientras que el estrés severo o los agrotóxicos pueden alterar de un modo permanente algunas de estas marcas.

En la vida postnatal,  eventos traumáticos y el estrés crónico  alteran el epigenoma de forma persistente y a veces heredable. Ciertos tipos de cáncer se asocian con alteraciones epigenéticas causadas por una mala alimentación o por la exposición a agentes tóxicos (Figura 5). Un buen ejemplo, ya descripto, son las diferencias en el epigenoma de gemelos idénticos. Otro excelente ejemplo son los estudios del grupo de Meaney que mostraron sorprendentes  diferencias en el perfil de metilación de genes asociados al estrés en los cerebros de personas que experimentaron abuso infantil y se suicidaron en la vida adulta comparados con aquellos que no experimentaron ese trauma y luego se suicidaron.

fenotipo

 

Epigenética, memoria y  envejecimiento: Las complejas funciones del cerebro también son afectadas por los procesos epigenéticos. La mayoría de los estudios del cerebro son realizados en roedores y distan de ser replicados en humanos. Sin embargo abren una ventana de posibilidades potenciales.

Figura 5.

Experimentos en ratones demostraron que la formación y consolidación de una memoria a largo plazo requieren de  procesos epigenéticos. La administración de fármacos que  actúan sobre componentes epigenéticos defectuosos y sobre determinadas marcas epigenéticas favorecen la memoria y el rendimiento cognitivo. De allí que se especula con el uso a futuro de las enzimas modificadoras de histonas para el tratamiento del deterioro cognitivo por envejecimiento e  incluso para tratar la enfermedad de Alzheimer.

El acceso limitado al tejido cerebral humano plantea un reto a la realización de investigaciones.  Todavía no se conoce si los cambios epigenéticos detectados en sangre o en tejidos no cerebrales son paralelos a los del cerebro. Si esto fuera extrapolable las marcas epigenéticas podrían usarse con fines diagnóstico, por ejemplo, para detectar biomarcadores que indiquen un estado biológico particular que podría ser patológico.

La epigenética ha puesto una mirada en el envejecimiento ya que  la metilación del genoma en  recién nacidos, adultos y ancianos es distinta. A medida que se envejece se van perdiendo grupos metilo, lo que podría estar asociado con una expresión inadecuada de los genes en la vejez. Es notable que individuos  con enfermedades que producen envejecimiento prematuro presenten epigenomas propios de edades mucho más avanzadas.  Algunos estudios indican que se pueden usar marcadores epigenéticos, concretamente metilación, para estimar la edad biológica de una persona, frente a su edad cronológica en años. Así, el epigenoma nos daría una medida de cuán bien se envejece.

Proyecto Epigenoma Humano

La epigenética podría proporcionar una respuesta a una pregunta de larga data que aún no está resuelta: la contribución de lo innato (natura) versus lo adquirido (nurtura) ya que provee  una base molecular que sustenta que lo adquirido tiene un fuerte impacto en las funciones biológicas y en el comportamiento, en algunos casos con una huella más fuerte que la natura (genes). Además, y no menos destacable, suministra una explicación de las diferencias individuales que resultan de las experiencias de vida.

El proyecto del Epigenoma Humano (HEP) es una colaboración pública / privada que  tiene como objetivo identificar, catalogar e interpretar los patrones de metilación del ADN del genoma completo de todos los genes humanos en todos los tejidos. Siendo la metilación un parámetro genómico flexible que puede cambiar la función del genoma bajo influencia exógena, constituye el principal eslabón perdido entre la genética, la enfermedad y el medio ambiente.

Los laboratorios del consorcio HEP ya han comenzado a determinar el perfil normal de las marcas epigenéticas en diversos tejidos y fluidos corporales y en un futuro analizarán sistemáticamente las alteraciones epigenéticas y sus vínculos con las patologías.

Sin duda que hay muchos problemas adicionales que deberán abordarse. ¿Qué controla la propagación de la información epigenética a lo largo de las etapas del desarrollo? ¿Cómo se heredan los cambios en el epigenoma?, entre otros. Seguramente se abrirán  nuevos capítulos en genética y salud humana. Lo interesante es que podríamos tener mucho más control sobre nuestra salud futura de lo que se creía posible. La epigenetica es una nueva frontera para la medicina y la investigación.

Las neuronas de los consumidores de marihuana reciben menos oxígeno.